Den danske forretningsmand og kunstsamler Knud W. Jensen købte i 1955 patriciervillaen Louisiana i en stor park ved Øresund. I forbindelse med dette hus ville han opføre et museum for moderne kunst. Han henvendte sig i første omgang til Jørn Utzon, der imidlertid var travlt optaget, da han netop havde vundet konkurrencen om Operahuset i Sydney. Utzon anbefalede i stedet arkitekterne Jørgen Bo og Vilhelm Wohlert.
Museumsbygningen skulle tilpasses parken med de gamle træer, skovsø og udsigten over Øresund. Derfor vandrede Jørgen Bo og Vilhelm Wohlert i månedsvis rundt på grunden og udforskede parklandskabet, inden de begyndte at tegne. Museets første etape bestod af en række udstillingspavilloner forbundet med lange glaskorridorer, og museet kunne åbne i 1958.
I 1966 og 1971 tilføjedes en ny fløj, og i 1976 fulgte koncertsalen. I 1982 opstod sydfløjen til museets egen samling, som ofte havde været gemt af vejen på grund af pladsmangel. Endelig kom den underjordiske grafikfløj til i 1991. Denne underjordiske fløj forbinder nord- og sydfløjen og er på grund af belysningen ideel til udstilling af tegninger, grafik og videokunst. Med denne fløj danner museet en ubrudt ring, så museumsgæsterne kan vandre hele vejen rundt, mens de ser på kunst, haven og havet. Endelig kom Børnehuset til i 1994.
Ved opførelsen af Grafikfløjen samarbejdede Jørgen Bo og Vilhelm Wohlert med arkitekt Claus Wohlert, der også har stået for Børnehuset.
Louisiana er kendetegnet ved simple materialer, hvidt murværk, flisebelægning, træsorten oregon pine og bærende konstruktioner i sort træ. Derudover er bygningernes vældige termovinduer og det flade tag karakteristisk for museet.
I kraft af sine bygninger og beliggenhed opleves Louisiana ikke blot som en samling af nutidskunst, men som et samspil mellem kunst, landskabet og arkitekturen.
